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迪威制迪威国际恒沐^?多项研究成果在《中华肝脏病杂志》发表

发布日期：2025/01/22

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近日，迪威制迪威国际自主研发的中国首个原研口服抗乙型肝炎病毒迪威国际物恒沐^?（艾米替诺福韦片，TMF）多篇临床研究成果在《中华肝脏病杂志》发布，包括恒沐^?Ⅲ期临床研究144周的疗效和安全性、恒沐^?在65岁以上合并肝硬化患者的疗效和安全性、恒沐^?与TAF在真实世界中的疗效及对脂质代谢影响的对比。

这些研究进一步证实了恒沐^?对慢性乙型肝炎（CHB）患者具有确切、显著的疗效和良好的安全性，并且为恒沐^?在某些特殊人群中的应用以及长期应用的疗效和安全性提供了可靠的证据支持，具体信息如下：

研究成果1

TMF治疗144周病毒学和生化学应答维持良好，TDF转换TMF后生化学应答进一步提高¹

通讯作者：侯金林（南方医科大学南方医院）

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【研究目的】

研究慢性乙型肝炎患者（CHB）分别初始接受艾米替诺福韦（TMF）或富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗96周后，延长或转换为TMF治疗48周的疗效特点。

【研究方法】

CHB患者按2∶1随机分配至每日1次口服TMF25mg或TDF300mg，持续96周，然后进入48周的开放标签TMF 25mg治疗期，评估包括病毒学、血清学、生化学应答和组织学评价方面的疗效差异。据资料不同采用McNemar检验、 t检验或Log-Rank检验进行统计学分析。

【研究结果】

TMF初治组共593例，TDF转换组共287例受试者完成144周治疗或达到研究终点。第144周时，整体人群获得乙型肝炎病毒（HBV）DNA<20 IU/ml的比例分别为86.2%和83.3%；在基线HBV DNA≥8 log 10 IU/ml的人群中，该比例分别为78.1%和73.8%；无患者新发耐迪威国际。两组第144周HBeAg转阴率和血清学转换率较96周仍有进一步显著提升，3年合计阴转率约为35%。同时TDF组在转换治疗48周后丙氨酸转氨酶（ALT）复常率进一步提高了11.4%，肝纤维化指数（FIB-4）也获得了显著改善。

【研究结论】

CHB患者经过144周TMF的治疗，可维持良好的病毒学应答和生化学应答。TDF治疗96周后，转换至TMF 48周可使患者获得生化学应答的提高。

研究成果2

TMF治疗144周总体安全性良好，TDF转换TMF后肾脏和骨骼安全性显著改善²

通讯作者：侯金林（南方医科大学南方医院）

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【研究背景】

研究艾米替诺福韦（TMF）治疗144周或富马酸替诺福韦酯（TDF）经治慢性乙型肝炎（CHB）患者换用TMF治疗48周后的安全性结果。

【研究方法】

CHB患者按2∶1比例随机分配到TMF初治组（25mg）或TDF转换组（300 mg），并在前96周接受TMF对比TDF的双盲双模拟治疗。在96～144周期间，所有患者均接受48周的开放标签TMF治疗，并对肾脏、骨骼、代谢、体质量等进行安全性评估。

【研究结果】

TMF初治组和TDF转换组分别有666例和336例患者接受了试验迪威国际物。截至第144周，TMF治疗的安全性良好；在第96～144周期间，两组总体安全性相似。在接受转换治疗后，TDF转换组的肾小球滤过率（使用非参数CKD-EPI公式计算）和肌酐清除率（使用Cockcroft Gault公式计算）较第96周分别升高（2.31±8.33）ml/min和（4.24±13.94）ml/min，显著高于TMF初治组的（0.91±8.06）ml/min和（1.30±13.94）ml/min；TDF转换组的髋部和脊柱骨密度（BMD）分别较第96周升高0.75%和1.41%，显著高于TMF初治组的-0.02%±3.57%；第144周TDF转换组累计的BMD显著降低事件发生率为20.1%，仍显著高于TMF初治组（12.7%）；TDF转换组总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值较第96周升高的中位数为0.16（0.00，0.43），显著高于TMF初治组的0.01（－0.17，0.31）；TDF转换组体质量指数较第96周升高（0.54±0.98）kg/m²，显著高于TMF初治组的（0.05±0.94）kg/m²。

【研究结论】

CHB患者接受144周TMF治疗的总体安全性良好。在接受转换治疗后，TDF转换组的肾脏和骨骼安全性得到显著改善，但同时也存在轻度的血脂和体质量增加（NCT03903796）。

研究成果3

TMF用于>65岁CHB及肝硬化患者疗效显著且耐受性良好³

通讯作者：高峰（临沂市人民医院）

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【研究目的】

探讨艾米替诺福韦（TMF）在治疗65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者中的有效性及安全性。

【研究方法】

纳入临沂市人民医院45例慢性乙型肝炎及肝硬化患者，TMF治疗48周比较治疗第12、24、48周时病毒学应答率、HBV DNA较基线下降水平，治疗前后乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肾小球滤过率（eGFR）、肌酐、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及血磷、血脂的变化及48周时ALT复常率变化。以 P<0.05表示差异具有统计学意义。

【研究结果】

入组患者年龄为69.0（67.0，72.5）岁。TMF治疗12、24、48周的完全病毒学应答率为32.4%（12/37）、70.0%（28/40）、84.6%（33/39），HBV DNA较基线有明显下降（ P值均＜0.05）。治疗48周后HBsAg水平下降（ P＜0.05），未出现HBsAg转阴及血清转换患者。治疗48周后ALT水平下降（ P＜0.05）。治疗48周时ALT复常率分别为88.9%（16/18）、70.4%（19/27）。基线与治疗48周后的eGFR、肌酐、磷、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义（ P值均>0.05），暂未观察到严重不良反应事件发生。

【研究结论】

对于65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者，TMF可显著抑制HBV DNA复制，且ALT复常率高、耐受性好。

研究成果4

真实世界单中心研究显示：TMF和TAF治疗CHB患者48周疗效和安全性相当，且总体安全性良好⁴

通讯作者：曾庆磊（郑州大学第一附属医院）

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【研究背景】

比较艾米替诺福韦（TMF）与富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的真实世界疗效和安全性。

【研究方法】

纳入2021年1月至2023年12月就诊于郑州大学第一附属医院感染科门诊抗病毒治疗的CHB患者，分别给予TMF和TAF治疗。主要研究结局是治疗48周时患者的HBV DNA转阴率（＜20 IU/ml），次要研究结局是治疗48周时患者的丙氨酸转氨酶（ALT）复常率及肾功能和血脂指标水平。计量资料组间数据比较采用 t检验、Mann-Whitney U检验；计数资料组间率的比较采用 χ 2检验或 Fisher精确概率法。

【研究结果】

共入组患者440例，其中TMF组220例（初治63例和经治157例）；TAF组220例（初治61例和经治159例）。疗效方面，治疗48周时，TMF组和TAF组初治患者HBV DNA转阴率分别为90.5%、85.2%（ P=0.372），ALT复常率分别为92.1%、88.5%（ P=0.505）；经治患者HBV DNA转阴率分别为99.4%、98.7%（ P=1.000），ALT复常率分别为94.9%、92.3%（ P=0.863）。安全性方面，治疗48周时，TMF组患者血清肌酐水平低于TAF组［TMF组66.5（56.3，78.3）μmol/L，TAF组70.6（60.7，77.8）μmol/L， Z=-2.282， P=0.022］，两组患者的其他肾功能和肾小管功能相关指标的差异均无统计学意义（ P值均＞0.05）；治疗48周时，TMF组患者血清高密度脂蛋白水平高于TAF组［TMF组1.4（1.1，1.6）mmol/L，TAF组1.3（1.1，1.6）mmol/L， Z=-2.204， P=0.027］，两组患者的其他血脂指标差异均无统计学意义（ P值均＞0.05）。

【研究结论】

TMF和TAF治疗CHB患者48周时的疗效和安全性差异无统计学意义，总体安全性良好。

研究成果5

TMF对机体的脂质代谢影响优于TAF⁵

通讯作者：胡小雄（宜春市人民医院）

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【研究目的】

比较艾米替诺福韦（TMF）与富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性乙型肝炎的有效性与安全性，尤其是对脂质代谢的影响。

【研究方法】

回顾性研究159例（TMF组72例，TAF组87例）慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗48周后的病毒学应答率、生物化学应答率、肾功能指标和脂质代谢情况。并通过细胞实验和动物实验进一步探索两种迪威国际物对脂质代谢的影响。组间数据比较采用秩和检验和 χ 2检验。

【研究结果】

两组患者基线年龄、性别比例、初治和经治比例、乙型肝炎病毒（HBV）DNA和转氨酶水平、肾功能指标及血脂指标水平的差异均无统计学意义。治疗48周后，两组患者HBV DNA和转氨酶水平均显著下降，病毒学应答率（84.2%与75.8%， χ 2=0.733， P=0.392）和生物化学应答率（86.1%与85.1%， χ 2=0.035， P=0.851）两组间的差异无统计学意义。两组患者治疗前后肾功能指标水平无明显变化。TMF组治疗前后甘油三酯［TG；1.30（0.93，1.81）mmol/L与1.30（0.82，1.84）mmol/L， Z=-0.196， P=0.844］、总胆固醇［TC；4.53（3.91，5.15）mmol/L与4.55（3.88，5.24）mmol/L， Z=-1.131， P=0.258］、高密度脂蛋白胆固醇［HDL-C；1.04（0.90，1.30）mmol/L与1.08（0.94，1.30）mmol/L， Z=-0.811， P=0.417］、低密度脂蛋白胆固醇［LDL-C；2.68（2.04，3.29）mmol/L与2.57（1.99，3.49）mmol/L， Z=-1.716， P=0.086］和TC/HDL-C［4.52（3.10，5.23）与4.30（3.27，5.01）， Z=-0.410， P=0.682］的差异均无统计学意义。TAF治疗后TG［1.24（0.95，1.98）mmol/L与1.42（1.09，2.21）mmol/L， Z=-2.895， P=0.004］、TC［4.44（3.74，5.26）mmol/L与4.68（4.07，5.46）mmol/L， Z=-2.825， P=0.005］、LDL-C［2.74（2.05，3.58）mmol/L与2.87（2.34，3.50）mmol/L， Z=-2.419， P=0.016］水平升高，TC/HDL-C也升高［3.89（3.13，4.82）与4.39（3.70，5.40）， Z=-4.478， P<0.001］；HDL-C水平下降［1.19（0.98，1.35）mmol/L与1.04（0.90，1.33）mmol/L， Z=-3.070， P=0.002］。两组患者治疗前后变化的绝对值比较，TG［-0.04（-0.37，0.46）mmol/L与0.18（-0.14，0.46）mmol/L， Z=-1.853， P=0.064］、TC［0.06（-0.38，0.63）mmol/L与0.23（-0.21，0.65）mmol/L， Z=-1.010， P=0.312］和LDL-C水平［-0.19（-0.33，0.18）mmol/L与0.18（-0.13，0.58）mmol/L， Z=-0.523， P=0.601］差异无统计学意义，TMF组HDL-C较高［0.06（-0.16，1.84）mmol/L与-0.12（-0.26，0.04）mmol/L， Z=-2.890， P=0.004］，TC/HDL-C也低于TAF组［-0.04（-0.67，0.44）与0.40（-0.14，1.33）， Z=-3.959， P<0.001］。分别使用10 μg/ml的TMF和TAF对HepG2细胞干预72 h，油红O染色后显微镜检发现，TMF组［12 196（10 740，14 345）个与4 029（3 086，5 425）个， Z=-4.815， P<0.001］和TAF组［12 484（11 176，15 824）个与4 029（3 086，5 425）个， Z=-4.815， P<0.001］的细胞内脂滴数量多于对照组，但两组间的差异无统计学意义。对10周龄C57/BL6J雄性小鼠分别给予3.8 mg/kg的TMF或TAF连续灌胃12周，肝组织油红O染色，TAF组小鼠肝组织脂滴数量多于对照组［30 647（28 050，34 821）个与27 614（25 214，29 176）个， Z=-2.529， P=0.011］，而TMF组与其对照组间的差异无统计学意义。给迪威国际后TAF组小鼠血清TG［1.17（1.11，1.19）μmol/L与1.06（1.04，1.09）μmol/L， Z=-2.060， P=0.039］、TC［2.58（2.55，2.80）μmol/L与2.33（2.18，2.54）μmol/L， Z=-2.084， P=0.037］水平均高于对照组、HDL-C水平低于其对照组［1.14（1.13，1.16）μmol/L与1.29（1.28，1.32）μmol/L， Z=-2.313， P=0.021］和TMF组［1.14（1.13，1.16）μmol/L与1.30（1.28，1.38）μmol/L， Z=-2.795， P=0.005］。TMF组TG、TC、HDL-C水平与其对照组间的差异无统计学意义。

【研究结论】

TMF和TAF均能有效抑制HBV复制，促进肝功能恢复，且都对肾功能无明显影响，但TAF可能对机体脂质代谢产生不利影响，而TMF则影响不明显。

关于迪威制迪威国际

迪威制迪威国际是中国领先的创新驱动型制迪威国际企业，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域，致力于通过持续创新提高人类生命质量。截至目前，迪威制迪威国际已上市7款创新迪威国际，形成了丰富的产品管线。迪威制迪威国际连续多年位居全球制迪威国际企业百强、中国医迪威国际研发产品线最佳工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。迪威制迪威国际于2019年6月在香港联交所挂牌上市（股票代码：03692.HK）。更多信息请访问：/。

参考文献：

1.刘智泓,金清龙,张跃新,等. 延长或转换为艾米替诺福韦治疗在慢性乙型肝炎患者中的疗效评估：一项Ⅲ期随机对照研究[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(10)：883-892.

2.刘智泓,金清龙,张跃新,等. 延长或转换至艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的安全性：一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(10)：893-903.

3.褚萨萨,刘兴,徐成,等. 艾米替诺福韦治疗65岁以上慢性乙型肝炎及肝硬化患者的有效性及安全性[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(10)：904-909.

4.陈如悦,吕雪艳,黄硕,等. 艾米替诺福韦与富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效比较：一项真实世界单中心研究[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：976-983.

5.张济深,赵亢正,李维,等. 艾米替诺福韦和丙酚替诺福韦对机体脂质代谢的影响比较[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(12)：1123-1133.

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